Twoim problemem jest to, że powszechną NICOŚĆ mylisz z osobistą PUSTKĄ
PODZIAŁ PIERWOTNYCH NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI, OPARTY NA TYPIE KOMÓREK DOTKNIĘTYCH WADĄ
§ Niedobory zależne od limfocytów B
§ Niedobory zależne od limfocytów T
§ Niedobory zależne od komórek żernych
§ Niedobory zależne od składników dopełniacza
§ Złożone niedobory odporności
PIERWOTNE NIEDOBORY LIMFOCYTÓW B
§ Zakres niedoborów limfocytów B waha się od opóźnionego dojrzewania Ig, poprzez niedobory pojedynczych izotypów, do agammaglobulinemii sprzężonej z chromosomem X, gdy dotknięci schorzeniem chłopcy nie mają ani limfocytów B ani Ig w surowicy
§ Chorzy z defektami funkcji limfocytów B mają nawracające zakażenia ropne, takie jak: zapalenie płuc, zapalenie ucha środkowego oraz zatok. Bez leczenia, mogą oni rozwinąć poważną obstrukcyjną chorobę płuc (rozstrzenie), gdyż nawracające zapalenia płuc niszczą elastyczność dróg oddechowych
PIERWOTNE NIEDOBORY LIMFOCYTÓW B
Ø Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X
Ø Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie recesywnie
Ø Pospolity zmienny niedobór odporności
Ø Izolowany niedobór IgA
Ø Niedobór odporności z podwyższeniem IgM
Ø Niedobór podklas IgG
Ø Przejściowa hipogammaglobulinemia niemowląt
Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (agammaglobulinemia Brutona)
§ Choroba dotyczy chłopców i charakteryzuje się całkowitym brakiem przeciwciał oraz śladową obecnością limfocytów B w krążeniu (<1%).
§ Dominują w niej nawracające zakażenia bakteryjne dróg oddechowych.
§ Bez leczenia prowadzi do przewlekłego zapalenia zatok i zmian rozstrzeniowych oskrzeli. Najczęstszą przyczyną śmierci jest przewlekłe enterowirusowe zapalenie opon mózgowych i mózgu.
§ Za chorobę odpowiada mutacja w genie Btk, kodującym kinazę tyrozynową należącą do rodziny cytoplazmatycznych kinaz Tec. Aktywność kinazy Btk wykryto w komórkach hematopoetycznych
z wyjątkiem limfocytów B. Kinaza ta jest potrzebna do wzrostu prekursorów limfocytów B i ich dojrzewania.
§ Brak jest leczenia przyczynowego. Stosuje się terapię zastępczą polegającą na podawaniu przeciwciał.
Pospolity zmienny niedobór odporności (Common Variable ImmunoDeficiency – CVID)
§ Nazwą tą określa się grupę wrodzonych zaburzeń dojrzewania limfocytów B.
§ Charakteryzuje ją brak komórek plazmatycznych w narządach limfatycznych, hipo- lub agammaglobulinemia i nawracające zakażenia układu oddechowego.
§ We krwi zwykle obserwuje się znaczne obniżenie poziomu immunoglobulin wszystkich klas, aczkolwiek produkcja IgM bywa najmniej upośledzona.
§ Węzły limfatyczne przejawiają charakterystyczną hiperplazję.
§ Od agammaglobulinemii sprzężonej z płcią, CVID odróżnia autosomalny sposób dziedziczenia oraz ujawnianie się pierwszych objawów choroby w późniejszych latach życia.
§ U około 10% chorych na CVID występują choroby autoimmunizacyjne. W zespole tym wyższe jest też ryzyko wystąpienia chłoniaków i nowotworów przewodu pokarmowego.
§ Brak jest leczenia przyczynowego, chorzy z CVID wymagają podawania immunoglobulin.
Izolowany niedobór IgA
§ Najczęstszy wrodzony niedobór odporności, występuje z częstością 1 na 600 urodzeń w Europie i USA.
§ Rozpoznaje się go wówczas, gdy stężenie IgA w surowicy jest mniejsze niż 0,05 g/l (norma – 2 g/l). Stężenie przeciwciał innych klas pozostaje prawidłowe.
§ Objawami są nawracające bakteryjne zakażenia dróg oddechowych.
§ Obecnie CVID i izolowany niedobór IgA uważa się za dwie różne postacie tej samej choroby, o nie wyjaśnionym dotychczas podłożu genetycznym.
Niedobór odporności związany z chromosomem X ze zwiększonym stężeniem IgM (HIGM)
§ Charakteryzuje się bardzo niskim poziomem IgA oraz IgG, przy zwiększonym lub normalnym poziomie IgM oraz normalnym poziomie limfocytów B.
§ W zespole tym dominuje zapalenie płuc powodowane przez Pneumocystis carinii, zakażenie Cryptosporidium parvum. Częste są ponadto choroby wątroby.
§ Za chorobę odpowiedzialna jest mutacja genu kodującego ligand dla CD40 (CD154). Cząsteczka ta jest obecna na aktywowanych limfocytach T. Wiąże się ona z CD40 na limfocytach B, przekazując sygnał niezbędny do zmiany izotypu wytwarzanych przeciwciał z IgM na IgG, IgA lub IgE. Brak tego receptora powoduje zatrzymanie limfocytów B na etapie syntezy IgM. Brak również ośrodków rozmnażania w węzłach chłonnych.
§ Leczenie polega na podawaniu przeciwciał.
Niedobory podklas IgG
§ Najczęściej są to niedobory asymptomatyczne
§ U dzieci najczęściej występuje niedobór IgG2, a u dorosłych IgG3. Izolowany niedobór IgG1 wykrywa się niezwykle rzadko.
§ Niedobór IgG2 jest związany ze słabszą odpowiedzią na antygeny polisacharydowe - składnik otoczki wielu bakterii. U niektórych pacjentów nie musi temu towarzyszyć zmniejszona podatność na zakażenia bakteriami – rolę IgG2 mogą przejąć IgG1.
PIERWOTNE NIEDOBORY LIMFOCYTÓW T
Chorzy nie posiadający limfocytów T lub z upośledzoną funkcją tych komórek są szczególnie podatni
na zakażenia oportunistyczne.
Prawidłowa funkcja ludzkich limfocytów B jest uzależniona od limfocytów T, toteż niedobory tych ostatnich prowadzą również do zaburzeń odporności humoralnej.
W wyniku niedoborów limfocytów T dochodzi do złożonych zaburzeń odpowiedzi
zarówno komórkowej
jak i humoralnej.
Zespół DiGeorge’a
§ Wrodzony defekt narządów pochodzących z 3 i 4 kieszonki gardłowej (grasicy i przytarczyc); 6 tydzień życia płodowego.
§ Dzieci urodzone z zespołem DiGeorge’a mają deformację części twarzowej czaszki, wady serca i dużych naczyń oraz brak lub niedorozwój grasicy i przytarczyc.
§ Przyczyną niedoboru są głównie delecje fragmentu chromosomu 22. Jednym z genów odpowiedzialnych
za niedobór jest gen TbX1, kodujący czynnik transkrypcyjny.
§ Tylko u 20% chorych występuje zmniejszona liczba i/lub aktywność limfocytów T. Z czasem u chorych
pojawiają się limfocyty T i dochodzi do korekcji niedoboru wskutek ektopowego rozwoju grasicy.
Zespół Wiskott-Aldricha (WAS)
§ Zespół dziedziczy się z płcią.
§ Charakterystyczny objaw to skaza krwotoczna.
Pierwsze objawy - zazwyczaj krwawe biegunki i wybroczyny skórne.W późniejszych latach obserwuje się choroby autoimmunizacyjne oraz nowotwory (głównie chłoniaki). Ponadto ma miejsce niedobór płytek krwi. Upośledzona jest odporność komórkowa (zmiany ropne i zakażenia oportunistyczne).
§ U chorych występują defekty limfocytów T (zaburzenia w strukturze cytoszkieletu) i nieprawidłowe stężenie Ig.
§ Molekularną przyczyną jest mutacja białka WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein), którego wybiórczą ekspresję obserwuje się w limfocytach i megakariocytach.
§ W makrofagach i komórkach dendrytycznych z mutacją w WASP obserwuje się upośledzoną zdolność do polaryzacji oraz upośledzoną ruchliwość. Makrofagi mają również upośledzoną fagocytozę przez receptor FcγR.
Dziedziczna ataksja teleangiektazja
§ Choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie.
§ Charakterystyczne cechy to:
§ objawy neurologiczne (ataksja – chwiejny chód),
§ teleangiektazje – rozszerzone obwodowe naczynia krwionośne na skórze i gałkach ocznych,
§ hipogonadyzm,
§ zwiększona częstość występowania nowotworów.
§ U chorych występuje niedobór limfocytów T i zmniejszone stężenie przeciwciał.
§ Jedną z przyczyn niedoboru jest pęknięcie chromosomów 7 i 14. w obrębie genów dla TCR i łańcuchów ciężkich Ig. Prowadzi ono do defektu mechanizmów naprawy DNA
Ciężki złożony niedobór odporności (Severe Combined ImmunoDeficiency – SCID)
§ Stanowi grupę uwarunkowanych genetycznie schorzeń o odmiennej patogenezie, ale o podobnym
obrazie klinicznym, który wynika z braku czynności zarówno limfocytów T, jak i B
§ Objawy SCID pojawiają się zwykle w czasie pierwszych 6 miesięcy życia
§ Często pierwszym objawem jest przewlekłe zakażenie błon śluzowych grzybami Candida. W dalszej kolejności dochodzi do uporczywych biegunek i zapaleń płuc
§ Bez próby korekcji niedoboru, dzieci chore na SCID umierają zazwyczaj w pierwszym roku życia
SCID: Agammaglobulinemia typu „szwajcarskiego”
§ Klasyczna postać SCID
§ Dziedziczy się autosomalnie recesywnie
§ U podłoża niedoboru leży zaburzenie dojrzewania i różnicowania komórek macierzystych limfopoezy. Stwierdza się:
§ zanik centralnych (grasica) i obwodowych narządów limfatycznych (węzły limfatyczne, grudki limfatyczne, migdałki, śledziona)
§ limfopenię T i B oraz agammaglobulinemię we krwi
§ Istnieją dane, które wskazują na spowodowany mutacją defekt enzymu – rekombinazy DNA – co wywołuje zaburzenia rekombinacji genów dla receptora limfocytu T i łańcua ciężkiego immunoglobulin. W trakcie tego procesu rekombinaza DNA łączy ze sobą tak zwane sekwencje sygnałowe, które graniczą z odpowiednimi sekwencjami kodującymi genów V, D i J
Ciężki złożony niedobór odporności związany z chromosomem X ze zmniejszoną liczbą limfocytów T i prawidłowym poziomem limfocytów B
§ Najczęściej spotykana postać SCID.
§ Obraz kliniczny nie różni się od klasycznego zespołu SCID.
§ Recesywny gen warunkujący wystąpienie objawów niedoboru zlokalizowano na proksymalnej części długiego ramienia chromosomu X. W połowie przypadków zespół stanowi wynik spontanicznej mutacji.
§ Przyczynę choroby stanowi mutacja w obrębie łańcucha g receptora dla IL-2 (IL-2Rγ). Łańcuch γ wchodzi w skład receptora dla IL-2 o średnim i wysokim powinowactwie do tej interleukiny oraz prawdopodobnie znajduje się także w receptorach dla innych cytokin.
§ Brak łańcucha γ, poprzez nieznany mechanizm, powoduje eliminację szpikowych prekursorów limfocytów T w trakcie dojrzewania w grasicy. Brak limfocytów T pomocniczych oraz zaburzenia aktywacji limfocytów B są przyczyną upośledzonej produkcji przeciwciał. We krwi obwodowej przeważają limfocyty B (czasami stanowią 90% wszystkich krążących limfocytów), lecz wykrywa się jedynie niewielkie ilości IgA i IgG.
Ciężki złożony niedobór odporności ze zmniejszoną liczbą limfocytów T, B oraz komórek NK
§ Niedobór dziedziczony autosomalnie recesywnie
§ Związany jest on z niedoborem deaminazy adenozynowej (ADA). Niedobór spowodowany jest mutacją genu dla ADA, leżącym na 20 chromosomie. ADA jest enzymem uczestniczącym w metabolizmie puryn
§ Niedobór ADA charakteryzuje się wcześniejszymi objawami klinicznymi w porównaniu do pozostałych postaci SCID
§ Defekt dotyczy limfocytów T, B i komórek NK. Limfopenia jest głębsza w porównaniu do innych postaci SCID. Oprócz klasycznych objawów SCID (zakażenia i zatrzymanie wzrostu)
u połowy chorych występują zaburzenia w układzie kostnoszkieletowym oraz zaburzenia neurologiczne takie jak ślepota korowa czy dystonia
Niedobór fosforylazy nukleozydów purynowych
§ Zespół dziedziczony jest autosomalnie recesywnie
§ Spowodowany jest defektem w genie kodującym fosforylazę nukleozydów purynowych (PNP), leżącym na chromosomie 14
§ Przy braku tego enzymu dochodzi do gromadzenia się toksycznych metabolitów, deoksyguanozyny i deoksyGTP
§ Limfocyty T są bardziej wrażliwe na akumulację tych związków w porównaniu do limfocytów B, dlatego niedobór ma łagodniejszy charakter niż niedobór innego enzymu uczestniczącego w metabolizmie puryn – deaminazy adenozynowej
§ U chorych dominują nawracające zakażenia wirusowe
Ciężki złożony niedobór odporności ze zmniejszoną liczbą limfocytów T, B oraz prawidłową liczbą komórek NK
§ Przyczyną niedoboru jest mutacja genów RAG1 lub RAG2, kodujących białka swoiste dla limfocytów, odpowiedzialne za aktywacje rearanżacji genów V(D)J, kodujących fragmenty zmienne TCR lub BCR.
§ Charakterystyczne objawy kliniczne to erytrodermia, hepatosplenomegalia, eozynofilia i podwyższone stężenie IgE i brak limfocytów B oraz ośrodków rozmnażania w węzłach limfatycznych
Ciężki złożony niedobór odporności związany z brakiem cząsteczek MHC klasy II
§ Bardzo rzadka, dziedziczona autosomalnie recesywnie postać SCID.
§ Charakteryzuje się brakiem lub niewielką liczbą cząstek MHC klasy II na powierzchni makrofagów, limfocytów B, komórek dendrytycznych (stąd wcześniej używana nazwa – zespół „nagich” limfocytów).
Inicjacja transkrypcji genów dla MHC klasy II wymaga przyłączenia do promotora białek RFX, X2BP, NF-Y oraz udziału molekuły CIITA, nie łączącej się z sekwencją promotora
Mutacja w obrębie genu dla CIITA powoduje zahamowanie transkrypcji, pomimo prawidłowego połączenia się czynników transkrypcyjnych
Mutacja genu dla RFX blokuje wiązanie się innych białek transkrypcyjnych z rejonem promotora dla cząsteczek MHC klasy II
Niedobór odporności związany z niedoborem cząsteczek MHC klasy I
§ Bardzo rzadki niedobór odporności
§ Typowe objawy to nawracające zakażenia bakteryjne i zmiany ziarninujące w skórze ze skłonnością do martwicy.
§ Jego przyczyną jest mutacja białek transportujących TAP1 i TAP2 (transporters associated with antigen processing). Białka te dostarczają peptydy antygenowe do siateczki śródplazmatycznej, gdzie dochodzi do ich wiązania w rowku łańcucha α cząsteczki MHC klasy I. Przy braku peptydu cząsteczka MHC ulega degradacji w cytplazmie.
Zaburzenia czynności komórek żernych
Niedobór immunologiczny komórek żernych powstaje pod wpływem:
§ zmniejszenia liczby komórek żernych (np. neutropenia),
§ upośledzenia czynności: chemotaksji, ruchliwości, fagocytozy i zabijania drobnoustrojów.
Funkcja komórek żernych zależy lub pozostaje pod kontrolą innych czynników:
§ produktów aktywacji dopełniacza (chemotaksja, fagocytoza),
§ przeciwciał (fagocytoza),
§ cytokin (chemotaksja, cytotoksyczność).
Defekt obejmujący jeden z wymienionych układów powoduje wtórne zaburzenia czynności komórek żernych i objawy niedoboru immunologicznego.
Charakterystycznym objawem pierwotnych i wtórnych zaburzeń czynności komórek żernych jest zwiększona podatność na zakażenia bakteryjne i grzybicze.
§ Komórki fagocytujące (żerne) – leukocyty wielojądrzaste i komórki linii monocytów (makrofagów) są bardzo ważne w obronie gospodarza przeciw bakteriom ropotwórczym i innym drobnoustrojom wewnątrzkomórkowym. Ciężki niedobór leukocytów wielojądrzastych (neutropenia) powoduje uogólnione zakażenie bakteryjne.
§ Z klinicznego punktu widzenia ważne są dwa defekty dziedziczne fagocytów, powodujące wrażliwość na poważne infekcje, często śmiertelne:
§ Przewlekła choroba ziarniakowa (CGD)
§ Niedobory adhezji leukocytów (LAD)
Przewlekła choroba ziarniakowa (CGD)
§ Charakterystyczne cechy tej choroby to nawracające zakażenia tkanek miękkich, płuc i innych organów pomimo intensywnej terapii antybiotykowej. Częstymi objawami są: trądzik, zapalenie naręczy, zapalenie dziąseł, zapalenie płuc i tworzenie się ziarniaków
§ Infekcje powodowane są przez mikroorganizmy, takie jak: Staphylococcus aureus...