seminaria, V ROK, Polimery, materialy tatiany

Twoim problemem jest to, że powszechną NICOŚĆ mylisz z osobistą PUSTKĄ

MIKROSFERY

- polimerowa postać leku o przedłużonym działaniu

- średnica 1-500 mikrometrów

- otrzymywane z różnych polimerów (substancja lecznicza jest rozproszona lub zawieszona w matrycy)/ Związki wielkocząsteczkowe pochodzenia naturalnego (kolagen, karagen, chitozan – można stosować doustnie) lub syntetycznego (polilaktyd, kopolimer laktydy z glikolidem – podanie parenteralne)

- stosowane jako leki pozajelitowe (zgodne z tkankami, biodegradowalne)

PLGA nie można stosować do uwalniania białek, ze względu na produkty degradacji, które wpływają na inhibicję uwalniania – stosuje się PolyActive, czyli kopolimer tereftalanu glikolidu etylenowego (hydrofilowy) z tereftalanem butylenu (hydrofobowy).

Mikrosfery przechowuje się w postaci liofilizowanej (uniemożliwienie dyfuzji inkorporowanego leku do fazy rozpraszającej)

- mikrosfera wolniej uwalnia lek, uwalnianie w przypadku mikrosfer jest stałe w czasie

- Mikrosfery wykorzystywane do chemoembolizacji naczyń (rozmiary 100-500μm), do naczyń guza podajemy materiał embolizowany z cytostatykiem.

- Sposoby podania:

· dożylnie 1-8 mikrometrów

· podskórnie / domięśniowo 10-150 mikrometrów

- Metody otrzymywania

na granicy na dwóch faz!

Białko + PCGA → stabilizacja suspensji (alkohol poliwinylowy) → sonikacja → pierwsza emulsja o/w → mieszanie w warstwie wodnej z substancjami stabilizującymi →

Zastępowanie metod otrzymywania mikrosfer PLGA w fazie o/w metodą w fazie w/o/w.

Druga emulsja w/o/w

odparowanie rozpuszczalnika, filtracja mikrosfer

Metoda Brace

50-6000 mikrometrów (mikrosfery lub mikrocząstki)

na skalę przemysłową

Zalety mikroenkapsulacji:

1. zwiększanie czasu cyrkulacji leku w organ.

2. Redukcja skutków ubocznych

3. kontrolowane i przedłużone uwalnianie leku

4. umożliwia ineczynnienie leku w określonym miejscu – terapia celowana

Nowe metody mikroenkapsulacji.

Bazuje na aminolizie.

1) emulsja o/w – faza rozproszona dichlorooctan metylu, progesteron (modelowy lek) i kopolimer z glikolidem

Preparaty

1) Sandostatin LAR, kopolimer glikolidu z laktydem, inj.dożylna i podskórna, w leczeniu hormonalnie czynnych guzów zołądka, jelit i trzustki

2) Parlodel LAR, inj.dożylna, domięśniowa, przywraca prawidłowy cykl miesiączkowy, jajeczkowanie

stosowane u pacjentów z gruczolakiem przysadki i hiperprolaktynemii

3) Lupron Depot - iniekcje, domięśniowo; zawiera octan leuprolidyny jako substancję czynną, nośnikiem polimerowym jest polikwasy mlekowy. Stosuje się w leczeniu paliatywnym raka prostaty oraz w endometriozie. Różne dawki substancji czynnej 30mg i 22,5mg – rak prostatay; 11,25mg rak endometrium; 7,5mg zmiana polimeru na syntetyczny – rak prostaty.

4) Kreon – kapsułki z mikrosferami zawierającymi enzymy trzustkowe, stosowane w terapii doustnej.

Mikrosfery w fazie badawczej

· mikrosfery PLGA do uwalniania temozolomidu

· kinetyka uwalniania obejmowała początkowy wyrzut leku

· badania uwalniania obejmowały 1 miesiąc

Cytotoksyczność uwalnianego temozolidu z PLGA w hodowli C6 była wyższa niż w przypadku temozolidu. Wpływ ilości leku na kumulacyjne uwalnianie temozolidu z mikrosfer. Najwięcej leku uwolniło się z mikrosfery zawierającej 20% leku.

Mikrosfery poli(e-kaprolaktonu) z:

· taksolam (zahamowanie angiogenezy)

· gentamycyna – wyższa ilość uwolnionego leku mniejsza niż z mikrosfer PLGA

· kolchicyna – ilość uwolnionego leku wyższa dla PLA

· cisplatyna – większa ilość leku uwolniła się na początku, ok.30% w ciągu 30 dni z PLA-PcL

· insulina – lepsza kontrola uwalniania leku i utrzymania poziomu glukozy w osoczu z PcL ale poli(e-kaprolaktonu) nie możemy podać doustnie

Mikrosfery różne

· PLGA jako nośnik Pegaptanibu (chemicznie zmodyfikowane RNA) – system uwalniania leku do oun.

· Mikrosfery dwuwarstwowe PLGA z dekstranem i doksorubicyną

· Rifampicin, Ofloxacin z PLGA – przeciwgruźlicze, zwiększone właściwości antybakteryjne w porównaniu z roztworem danych substancji leczniczych.

· Pantoprazol i Eudragit S100 – stabilne w soku żołądkowym.

· Anastrazole (Arinidex) i PLGA kontrolowane leczenie raka piersi u kobiet po menopauzie, w ciągu 35 dni (o/w).

· VEGF i alginian – kontrola angiogenezy.

Biopolimery

Karagen z żelatyną (50/50) w postaci mikrosfer w systemach uwalniania leków do oczu; np. porównano je z komercyjnie dostępnymi kroplami do oczu : droptimol, timoptic.

Stwierdzono wyższe stężenie leku dla mikrosfer w stosunku do droptimolu (4x) i timopticu (2,5x)

Karagen może regulować absorbcję leków antyastamtycznych i zatrzymanie w płucach szczura.

Alginin – do uwalniania ryboflawiny, pozwala na uwolnienie witaminy w jelitach. 100μm opóźnienie uwalniania w soku żołądkowym i całkowite uwolnienie w jelicie cienkim.

Karagenon – regulacja adsorpcji leków antyastmatycznych np. Fluticasone - zatrzymanie w płucach szczura substancji leczniczej.

Mikrokapsułki a mikrosfery – różnica w budowie!!

Mikrosfery:

· inkorporacja laku (niekoniecznie w fazie roztworu)

· inny profil uwalniania

· lepsze do przedłużonego uwalniania

Mikrokapsułki:

· zewnętrzna osłonka polimerowa (więcej się uwalnia)

· w środku rozpuszczony roztwór leku

Mikrokapsułki zwierają w rdzeniu roztwór lub zawieszone komórki dlatego z takiego systemu zostaje uwolniona większa ilość leku, niż w przypadku mikrosfer gdzie substancja lecznicza jest zawieszona. Takie systemy korzystniej jest stosować w chorobach przewlekłych.

Nanocząstki

· do nanocząsteczek zaliczamy: nanosfery i nanokapsułki

· nanosfera, średnica poniżej 1 mikrometr; mają porowatą strukturę, aplikacja pozajelitowa i do oka

· Nanokapsułki są systemami zbiornikowymi posiadającymi polimerową ciągłą osłonkę która otacza płynne lub żelowe wnętrze.

Synteza

Monomer + lek + woda + surfaktant → sonifikacja (ultradźwięki) -> nanosfery

Nanosfery typu SPION

· magnetyczna nanocząsteczka doksorubicyna / żelazo 1/1,5 typu SPION

· zawartość doskorubicyny 14%

· wodna suspensja nanosfer magnet. SPION została otrzymana przez koprecypitację Fe i chlorków żelaza

· uwalnianie z powierzchni

Profil uwalnania.

SPION – superparamagnetic. Profil uwalniania zależy od pH. Przy pH = 7,4 stan plateu utrzymuje się na poziomie 95%. Nam zależy na tym by uwolniło się z powierzchni 100%.

SPION z doksorubicyną: W nanosferze jest zakotwiczony wodorotlenek żelaza z wolnymi grupami –OH na powierzchni, dochodzi do przyłączenia kompleksu DOX-Fe2+ poprzez tlen z grupy hydroksylowej i żelazo związane z DOX.

po podaniu SPION pacjent pod pole elektromagnetyczne (podgrzewa się pacjenta :P)

Termoterapia – iniekcja do guza magnetycznych cząstek zawierających Fe (II lub III) powlekanych aminosilanem. Tak wprowadzone cząstki poddaje się działaniu pola magnetycznego.

Magnetyczne nanosfery z indometacyną

· nośnik PLLA-PEG

· mogą pełnić 2 funkcje:

◦ dostarczać środek leczniczych

◦ służyć do wizualizacji obrazowania metodą rezonans magnetycznego

PLLA-PEG/IMC z CH2Cl2 do warstwy wodnej z PVA to poddaje się sonikacji, powstaje emulsja, odparowuje się rozpuszczalnik i powstają nanocząstki.

Profil uwalniania do 4h jest prostoliniowy

Nanosfery w diagnostyce laboratoryjnej

· średnica 12 nanometrów

· zawierają złoto (detekcja nowotworów)

· fototerapia nowotworów (zależy od składu nanocząsteczki metalicznej i rozmiaru)

Sferyczne złoto jest stabilne w porównaniu do innych metali np. Cu; 4-80nm.

· Diagnostyka raka szyjki macicy i raka piersi

· Au + PEG/przeciwciało

Np. nanosfery z Au o średnicy 12nm skonjugowano z przeciwciałem anty – EGFR i zawieszono komórkach SiHa (komórki raka szyjki macicy)

Chcemy uchwycić przejście zmiany łagodnej – nierakowej w złośliwą.

Nanosfery z fazie badań

· amfifilowe poliestry jako nanocząsteczki PLA opłaszczone PcL-PED w terapii celowanej

Nanosfery lipidowe

· niepolimerowe, biozgodne i biodegradowalne mikrocząsteczki, które mogą być podawane we wstrzyknięciach

· zbudowane są z niejonowych substancji amfifilowych innych niż fosfolipidy

· PEG + niesteroidowy antyestrogen Tamoxifen : silny Burst effect (gwałtowny wyrzut leku z powierzchni) w linii komórek raka piersi, nie był spowodowany gwałtowną biodegradacją, ale obecnością leku na powierzchni. Toksyczność leku polegała na hemolizie.

· Cyklosporyna A (mała biodostępność przy podaniu doustnym) + Pcl ( nośnik dosć długo degradujący): zmniejszenie toksyczności i wzrost biodostępności.

· Cartelol + Pcl: zwiększenie absorpcji leku.

· Chitozan i cyklodekstran: uwalnianie insuliny.

Substancje aminofilowe inne niż fosfolipidy; amfoteryczna B.

· Dziś doustnie Fungizon

· Liposomalna forma Ambizone.

Liposomy.

Preparaty na bazie liposomów Stealth

Diclak, Ambison, Lipohep (miejscowe leczenie powierzchniowe, ograniczenie obrzęków);

Doxil:

IgG – Doxil: ekspresja białka D240 (marker śródbłonkowy)

2CB – Doxul: indukcja apoptozy; monoklinalne – gwałtowny spadek (z wykresu) śmiertelność komórek chorych, rak mózgu.

Modyfikacje liposomów:

wprowadzenie p/ciał monoklonalnych

w środku wodny rdzeń z doksorubicyną

dwuwarstwa lipidowa łącząca PEG

p/ciało monoklonalne

Liposomy pH-wrażliwe

· pH-wrażliwość umożliwia uwalnianie leku do cytozolu lub jądra kom. zanim ulegnie lizosomalnej degradacji

· czynniki odpowiedzialne za pH-wrażliwość:

◦ PH (palmitoilonomocysteina)

◦ OA (kwas oleinowy)

◦ CHEMS (wodorobursztynian cholesterolu)

◦ DOSG (dioleilosukcynyloglicerol)

· liposomy SHEMS (wodorobursztynian stigmasterolu)

pH – wrażliwe: wodorobursztynian sigmastreolu warunkuje ph – wrażliwość

CPP – penetracja komórki, 14-nasto merowy peptyd zawierający głównie Arg.

DOPE – dideilofosfatydyloetanoloamina.

PL90 ( nienasycone kwasy tłuszczowe + 90% fosfatydylocholiny)

+ karboksyfluoresceina

+przenoszenie barwnika przez warstwę zewnętrzną, rogową naskórka do głębszych warstw ( barwnik jest hydrofilowy).

Też do trzonków włosów.

Liposomy w dermatologii

· musiałyby zawierać nienasycone kwasy tłuszczowe

· 90% fosfatydylocholiny

· elastyczne i odkształcalne

· Są stabilne we krwi, mogą uwalniać wolny lek w obrębie komórek przy użyciu lizosomalnych degradujących łączników (linkerów) – ph wrażliwe, hydroliza w środowisku kwaśnym, np. pierścień hydrazydu, wiązania disiarczkowe, wpływ na niespecyficzne uwalnianie.

· Spacery: sekwencje oligopeptydowe (Gly, Phe, Leu, Gly – GFLG) – wykazują się stabilnością wewnątrznaczyniową w przeciwieństwie do linkerów.

Koniugaty

koniugat polimer- lek: połączenie bezpośrednie na zasadzie wiązania chemicznego

b. trudno degradowalne (jeśli chcemy je przyspieszyć stosujemy linker; między lek a polimer stawiamy likner – pierścień hydrazyny lub spacer (sekwencje oligopeptydowe), umożliwiające stabilność wewnątrznaczyniową

polimery w koniugatach: syntetyczne; rozkład ciężaru cząsteczkowego (całkowita eliminacja przez układ moczowy przebiega poniżej klirensu nerkowego

· Dla leków przeciwnowotworowych: modyfikacja biodystrybucji leku i uzyskanie celowanego działania, redukcja toksyczności systemowej, wydłużenie biologicznego okresu półtrwania.

· Inkorporacja biodegradowalnych linkerów wrażliwych na enzymy guza (wysokocząsteczkowe konjugaty) – długi czas cyrkulacji i łatwa degradacja.

Koniugat po syntezie enkapsulujemy i dopiero wtedy możemy podać choremu

Koniugaty: zmniejszenie % uwalniania leku, wzrost czasu działania

Enkapsulacja konjugatu:

· Po 15 dniach uwolniło się 90% leku (rak wątroby)

· Nanocząstki z wolną doksorubicyną uwolniły w tym samym czasie 100% leku

Skonjugowanie doksorubicyny zmniejsza uwalnianie leku, wydłużenie czasu uwalniania.

Zastosowanie koniugatów:

· kopolimer kwasu cyjanoakrylowego i PEG; kwas foliowy do leczenia raka jajnika

· kompleks insuliny z chitozanem w nanokapsułkach z kopolimeru glikolu oksyetylenowego i glikolu oksypropylenowego → zmniejszenie stężenia glukozy

· elastaza z akropolem, podawanie hormonów peptydowych, absorpcja na błonie przewodu pokarmowego koniugatu

· indometacyna + PEG + kwas poliakrylowy (sterowanie szybkością uwalniania z przewodu pokarmowego)

· konjugat + doksorubicyna + spencer: aktywacja przez antygen i staje się lekiem w organizmie do raka prostaty.

...

seminaria, V ROK, Polimery, materialy tatiany

Twoim problemem jest to, że powszechną NICOŚĆ mylisz z osobistą PUSTKĄ

Formularz